肺结核病的治疗原则
李殿忠
当人类进入21世纪以后，结核病仍是影响人类健康的重要公共卫生问题，严重制约着社会经济的发展，特别是近年来结核病在全球蔓延，病情逐年加重。我国为重灾区，发病率高，感染率居世界第二位，仅次于印度，结核病防治工作面临严重的形势。
德国科学家郭霍在1882年发现结核杆菌以来，结核病的治疗有了长足的发展，在30年代前西方采用空气疗法、营养疗法和山地疗法，而我国古代的医学家对结核病的认识也非常早，明朝李梃对肺结核的治疗，：患此病者或入山林、或居静室、清心静养，…专意保养、节食戒欲、庶乎病可断根，若不遵此禁忌，服药无效。50年代前中国人称结核病为痨病，并指出十痨九死，说明结核病的或怕，治疗上的无耐。没有什么祖传密方和中医能治疗结核病。40年代以后西方医学家开始用手术的方法减小肺体积，以压迫病灶，或是切断膈神经、腹腔、胸腔注入气体或做胸改手术，但效果不佳，此时结核病的治愈率不到40％，随着科学的发展，人们开始发现并使用抗结核药物。50年代后INH、RFP、SM、PAS等相继问世，结核病的治愈率达90％以上，甚至达到了100％，复发率也很低，仅为3％，使得长期卧床休息和手术治疗都失去了意义，只要合理化疗2—3月，就可以消除传染，所以说合理化疗不仅是治愈病人，而且可以消灭传染源。
肺结核病的治疗包括合理正确的化疗，对症治疗、免疫治疗、外科治疗、激素治疗。目前尚应考虑微循环治疗和心理治疗。
肺结核是完全可以治愈的疾病，没有遗传 性，是由结核杆菌细胞内寄生所致，Kocl发现结核杆菌并分5型，其中人型、牛型及所谓非典型分支杆菌株能使人发病。目前认为作用是有毒菌株在易感机体内增殖与机体相互作用结果，通常自然条件下结核菌的感染只限于人与人之间，通过支气管、定位于肺泡，在肺泡内先被巨噬细胞吞噬，其菌体、类脂质等成份对抗溶酶体及霉类的破坏作用，使细菌在吞噬细胞内颈强地繁殖，最终导致巨噬细胞破裂死亡，释放出结核杆菌，在细胞外继续繁殖，或再吞噬而重复上述过程，结核性炎症病变扩散至邻近淋巴结时形成原发感染灶，当机体免疫力低下时，原发灶恶化结核菌经气管，淋巴管或血流播散，形成全身结核病灶，当机体抗感染国力强时病灶多数趋向自愈，淋巴结病灶逐渐纤维化和钙化，人类对结核杆菌的感染率很高，但发病与否取决于免疫性和变态反应性病占优势。结核菌侵入人体后，很快产生变态反应和免疫反应，以后两者相互作用，其结果决定病灶是继续发展还是静止好转。
肺结核的治疗原则十个字可以概括：早其、联合、适量、规律、全程。因为肺结核的基本病理改变有三种：渗出增殖和变性。早期发现病变范围小，病情轻，机体状态好的病人，用药后可以收到非常满意的疗效。停药后不易复发。
联合用药是合理用药的基础，采用两种以上的药物同时应用可增加药物的协同作用，增强疗效，减少继发耐药菌的产生，据报道链霉素与PAS并用较单用链霉素疗效增加，但不是很大，但对SM耐药菌株出现差异很大，单用SM70％产生耐药，两药同用只产生9％。
规律：按规定方案在规定的时间内坚持有规律的用药是化疗的关键，医生不得随变更改治疗方案，病人不要自做主张随意乱停药或间断用药，否则达不到杀菌，抑菌的效果，易产生耐药菌株，使药物失效，治疗失败。
适量：病人能够耐受，不易发生毒副反应的前题下，使每种抗结核药物发挥最大效果的剂量，剂量过小，达不到杀菌、抑菌的作用，病情就会进展加重，且易产生耐药，最终失败。剂量过大，易出现不良反应和药物中毒，一但病人出现严重的副反应或合并其它脏器损伤，就要终止化疗，而纠正不良反应和修复受损脏器，这样间断抗结核治疗易使结核杆菌产生耐药性而导致化疗失败。
全程：肺结核的治疗一般6—9个月，初治无耐药的病人可获全愈，疗程不满将会增加治疗失败的机会，复发率，传染率也会增加。
肺结核初治的化疗
尚未开始抗结核治疗的新发现或已知病人用初治方案规律治疗未满疗程的病人不规则化疗未满一个月的病人。
肺结核的初期治疗是非常重要的，如果不是耐药菌的结核菌感染，治疗效果非常想，9％以上可以全愈，药物选择上要三种以上联合，考虑到药物细胞内外的杀菌能力和菌群繁殖速度，以及病灶的病理特点而组成正确的治疗方案，同时在治疗其间观察用药后的临床表现，如果效果不佳要及时处理，力争病人在无痛苦状态下予以完成治疗过程，最后达到全愈：初期治疗，前期为强化治疗，2-3个月，有特殊情况，应及时调整后、立即进入强化治疗期，我国的强化治疗其为2个月或3个月，一般认为不超过3个月，强化治疗的病人一般需在有经验的医生指导和监督下用药，这样才能保证药物的正常使用、疗效的观察及副反应的处理，同时病人处于肺结核活动期，是传染源，对社会、对家人都构成威协，为了不剥夺他人的健康，最好能住院治疗。
目前要用的是四化治疗，HRZS癌菌阴转后约2—3个月，改用巩固治疗，3个月后痰菌不转阴应考虑到原始耐药，应做痰结核菌耐药测定后重新制定方案，给予完善的治疗。
复治病例的治疗：
初治失败，规律治疗满疗程痰菌又复阳的病人，不规律化疗超过一个月的病人，丢失追回的涂阳病人，以上情况之一为复治病例。
造成复治原因很多，如1、初治不当。包括化疗方案不合理，用药不规律，疗程不足或 由于各种原因而不能坚持联合化疗，或因药物不良反应被迫停药而又未能改换其它抗结核药物。2、初治失败，虽然经合理化疗方案正规治疗，满疗程后痰菌仍不转阴，也就是结核菌产生耐药性或细菌又复发。3、并发症：经血后导致病变传播进展，合并糖尿病尘肺等亦是造成复治的原因。4、诱因：继发其它非特异性感染后造成病灶恶化，此外劳累精神创伤，妊娠及免疫缺陷亦为常见诱因。
复治的用药原则：
根据复治原因，具体分析后，确定化疗方案，排菌病人要根据耐药菌测定分析后，排列各敏感药物，合理使用，做到彻底杀菌、抑菌、组织修复。此过程要维持相当一段时间，目前临床观察需要一年半左右，如果合理化疗不足半年而终止治疗后复发病人要考虑原方案是否有效，如不排菌、应继续使用一线药物治疗，同时观察疗效，确定效果良好者可继续使用，否则要及时更换药物，如果病灶弧立，以干酪、纤维化、增殖改变为主，要考虑手术治疗，同时要加强免疫疗法，病灶局部给药，因局部用药可避免全身的毒性反应，而局部药物浓度增加后，可增强杀菌能力，即使耐药也有一定的作用，同时对复治病人要反复多次的询问病史，对既往所使用的药物要仔细分析，找出敏感药物。要根据病灶的性质，菌群状态合理使用药物。
化疗方案的选择：
①初治菌阳肺结核，a、方案中强化期2个月以HRZ为基础或加S（E），巩固期4个月用HR。b、如采用强化期不含I或巩固其不含R的方案，需要延长疗程达9～12个月保障疗效。全国结核病短化协作组报告，采用强化期不含Z的方案其疗程均在9个月以上。巩固期采用间歇治疗者疗程为4-6个月。在采用1个月强化期方案时巩固期需延长至8个月。亦可用利福喷丁每周1—2次代替利福平，治疗中需要每月做细菌学检查。若有耐药菌出现应改变方案。至少包括含细菌敏感的2种以上药物组成新方案继续治疗。《全国结核病防治工作手册》推荐的全国统一方案如下，应根据患者具体情况和药物供应条件选择下述方案：
Ⅰ2HRZE（S）/4HR
Ⅱ2HRZE(S)/4H3R3
Ⅲ2H3R3Z3E3（S3）/4H3R3
全国结核病短化协作组采用下述方案，在满疗程情况下，均取得菌阴率97％～99％，复发率0.3％～3.2％的结果。
Ⅰ2HRZS（E）/4HR（L1）
Ⅱ2HRZS(E)/4HRE
Ⅲ2HRZ/4H2L1(R2)
Ⅳ2H3R3Z3S3/4H2L2E2
Ⅴ2HRZS/5H2R2E2(L2)
Ⅵ1HLZE/8H2L1(L1)E2
Ⅶ1HRZE/8HRE
Ⅷ1HRZE/8H2R2E2
Ⅸ9HRE
Ⅹ3HSP/15HP
Ⅺ2Rifarer(卫非特)/4Rifinah(卫非宁)
2、初治菌阴肺结核：对无细菌学证实而有结核病X线活动病灶的患者，在以过2—3周采用不含对结核菌有抑制作用的链霉素、卡那霉素为抗感染治疗后，痰抗酸菌阴情，X线病灶无变化者即为菌阴肺结核菌，阴肺结核实际上包括含涂阳培阴和涂阴培阳2部分病人，其治疗均以短化为原则，方案同菌阳肺结核，而涂阴培阴病例疗程可缩短，但不能短于4个月。
全国短化协作组的成功方案如下：
Ⅰ1HRZ/3H3L1
Ⅱ1HRZ/3H2L2
Ⅲ2HRS/2HR
Ⅳ4H3L1Z3
Ⅴ2HSP/10HP
3、复治肺结核：在复治病例中存在着部分难治的病人，这些患者长期排菌并对多种药物已产生耐药，肺组织严重破坏，肺功能严重损减，对这部分病人，要视其不同情况分别予以治疗。①经菌型鉴定证实为非结核分枝菌病者按该病处理。②药敏试验显示为原发耐药者，选用尚为未耐药药物及新药组成方案，予以足够疗程规律化疗。③伴有免疫功能损害者，在采用最强有力敏感药组成方案抗结核治疗的同时，参照免疫状态和引起的病因区别对待，如系由结蒂组织病长期应用肾上腺皮质激素所致。则尽量停用该药或减至最低量。如果因肿瘤化疗所致，其化疗是否继续视病而决定取舍。这类患者的抗结核治疗，必须选用2—3种敏感药或新药的方案，强化期延长至3—4个月，疗程视病情而定，但不能少于1.5年、介绍几种复治方案：
1、2HRZES/6HRE
2、2HRZES/6H3R3E3
3、2H3R3Z3E3S3/6H3R3E3
全国结核病短化协作组的成功方案
1、2HRZES/5HRE
2、2HRZKC/6H3R3C3
3、3H3R3Z3E3G3/5H3R3E3
4、3HRZEO/5H3L1O3
C 环丙沙星 D 氟嗪酸
肺结核病的治疗方式：初治排菌者采用强化期住院，以保证患者治疗时规律用药，对少数伴有合并症病和危重患者或抗结核药物过敏或有严重毒剧反应的病人采用住院方式进行治疗。
疗效考核标准：
传统上肺结核的诊断是依据痰细菌学检查和X线肺片病灶为依据的，并且将影像学的变化作为疗效考核的主要标准。但是随着对化疗理论的深入研究和对结核菌特征的揭示，特别是抗结核药物的正确运用，不但改变了结核病的原面貌，也更新了既往以X线病灶变化判断疾病进展与否的观念。肺结核化疗是以杀灭病灶内的结核菌为目的一种疗法。凡是敏感病例经正规合理的化疗均有确凿的疗效，而往往痰菌消失后病灶才逐步消失，且与病灶性质关系不大，这一事实说明X线变化已变得不十分确切和重要了，而痰菌检查这一指标必然成为结核病诊断和疗效考核的最确切，最重要的依据。评价疗效有以下几种指标：①强化其痰菌阴转率；表示痰菌阴转的速度。②完成疗程时的痰菌阴转率，表示化疗成功的程度（即近期疗效）。③细菌学复发率：表示化疗成功的远期结果（远期疗效）。
肺结核伴发相关疾病的化疗
（一）肺结核病合并妊娠时的化学治疗
对妊娠与结核病之间是否相互影响说法不一，目前多数学者认为，当今结核病只要有正确、合理的化疗做保证，妊娠不是导致结核病恶化、复发的原因，妊娠对结核病的影响已降到最低水平。但是妊娠妇女必须经过妊娠、分娩、哺乳三个生理阶段，因此绝不可低估这三个阶段给结核病患者带来的影响。因此在治疗中应掌握原则，根据具体情况慎重处理。
1、积极而正规的化疗：同一般活动性肺结核。①早期规律、联合、全程、适量。②慎重用药，利福平、丙硫异烟胺有致畸作用。妊娠3个月内禁用，4个月以后慎用，氨基糖苷易造成先天性耳聋。氟喹诺酮类药影响胎儿和新生儿骨骼发育，也有学者认为对N-系统发育有影响。如为复治病例，除禁用药外，其治疗原则同复治病例。
2、中止妊娠和积极化疗，有重度肺结核，急粟粒、结脑、慢纤洞，病变长期排菌的毁损肺，多耐药的结核及伴发多种合并症，如咯血，脓胸、肺源性心脏病、心功不全者。肺结核稳定期伴有心脏、肝脏肾脏多疾病的患者，妊娠不足3个月需终止妊娠。中止后需加强抗结核治疗，选用敏感药方案，疗程宜适当延长。
3、加强营养纠正贫血：妊娠时胎儿吸取母体多种营养，可造成孕妇各种维生素缺乏，需适当予以补充，以满足代谢的需要，利于肺上皮细胞的修复。妊娠时胎盘成为实际上有大动、静脉 瘘，极大的影响了孕妇的氧血交换而加重贫血，增加心脏负担。为此及时纠正贫血可有益于避免分娩时引起的心脏功能衰竭。
4、妊娠、分娩、哺乳期的其他问题
①妊娠期结核病人不宜做胸外科手术。
②咯血时禁用垂体后位叶素。
③轻症自然分娩，重症为避免心脏功能衰竭宜采用剖腹产。
④分娩后约有10％的患者发生血播，因此产后需加强治疗，注意休息、营养。
⑤活动性肺结核分娩后易造成病情恶化，要与新生儿隔离，无须哺乳。
⑥经PPD试验证明有结核菌新感染的孕妇须进行化学预防治疗。
（2）肺结核合并矽肺时的化学治疗
肺结核病是矽肺最常见的并发疾病，约为矽肺患者的25％—50％。矽肺合并肺结核后，由于两病发病学、病理学方面互为影响而造成结核病迅速发展。矽尘与结核菌协同作用造成强烈的破坏性病理过程。因此易出现严重的并发症，如各种感染，自发性气胸、肺源性心脏病等。患者大多表现免疫功能低下，病情极易恶化，导致治疗困难，预后不良。
治疗原则：
1、采用克矽平、磷硫羟基喹哌、柠檬硫酸粉防色等。2、抗结核，按原则进行，采用致少2种以上敏感药物组成治疗方案。由于抗结核药物不易穿透矽结节，患矽肺时二氧化硫抑制巨噬细胞的吞噬能力。因而不利于结核病的控制，治疗应在一年以上。所以免疫增强治疗，单侧病变经半年以上强化治疗好转，空洞不闭合，病菌阳性，肺功允许可手术治疗。但应严格掌握适应证。
（三）肺结核合并糖尿病时的化学治疗
糖尿病易伴发肺结核病且对肺结核有不利影响。糖尿病患者免疫功能低下，糖脂肪及蛋白质代谢紊乱，利于结核菌的生长繁殖，易促进肺结核病发展恶化。由于糖尿病易并发心脏、肝脏、肾脏等疾病及其合并症，因此不同程度的影响结核病的治疗。治疗采用2病兼治的原则，各按其治疗步骤进行。
1、糖尿病的治疗：采用饮食治疗法，口服降糖药和注射胰岛素纠正异常高血糖和高血尿糖，使之接近正常水平。糖尿病合并肺结核易以干酪病变为主，较易出现空洞，疗效远不如单纯肺结核。如血糖控制8.2mmol/L以下或接近正常，其结核病疗效大致与单纯肺结核相同。
2、肺结核的治疗，初治经化疗一年以上，应考虑到抗结核药物与血糖升高的问题如利福平。复治病例要适用敏感和新药组成方案，强化期3-4个月，疗程1.5年左右。用药要考虑到乙胺醇易致视神经痰类，异烟肼致未稍神经莫，链霉素加重肾毒性。
特殊生理情况下肺结核病的化疗
（一）老年肺结核的治疗
随着医学的进步和生活水平的提高，人类的平均寿命日趋延长，在我国人的平均寿命已在68-70岁。老年人生理、心理、器官功能、组织代谢等均具有逐渐衰老的特点，因此呼吸、循环、消化、泌尿、内分泌、骨关节和神经系统极易发生疾病，老年人体弱，免疫力下降，老年结核病的发病呈明显上升趋势，1979、1984、1985、1990年第一至第三次全国结核病流行病学调查结果显示，不同人群患病率，菌阳患病率，涂阳患病率均随年龄增长而逐渐上升，60岁出现高峰，肺结核病涂阳肺60岁以上组最高。鉴于老年肺结核患者的生理特点，在结核病治疗中要慎重选择用药，重视不良反应的发生和处理。
1、老年肺结核的特点：
①发病多不典型，缺乏明显的结核中毒症状，呼吸系统的症状缺乏特异性，易于漏诊误诊。
②合并症，并发症多，增加了治疗难度。病变广乏是老年肺结核的特点。肺外结核痰病。如结核性胸膜炎、脑膜炎、骨、肾、肠结核较多，另外与肺结核有关的疾病，如脓气胸、咯血也较多见，非结核合并症遍及各系统，最多的是呼吸系统疾病，如肺气肿慢支、肺感染、呼衰、尘肺、肺癌等。其次是心血管，如高血压、动脉硬化、肺心病、冠心病，合并糖尿病者也较多。
③对药物耐受低，常导致肝、肾功能障碍影响疗效。
④老年肺结核病中复治病例占一高比例，是青、中年时未彻底治疗的结核病遗留至今。
2、老年肺结核病的化疗
①早期合理，老年人药化动力学特点是：血药浓度偏高，肝脏代谢力受限，肾脏排泄能力下降，对药物耐受性较低，用药必须适当，首选毒副作用小，便于观察的药组成方案。注意观察不良反应，每2周查肝、肾功。使用乙胺丁醇前后每月查眼底、视力、视野，用链霉素查耳功。有条件时做血药浓度监测。②治疗结核病的同时注意合并症、伴发症，注意水、电解质紊乱，处理心、肝肾功能衰 竭。
（2）嗜酒者肺结核的治疗
嗜酒和慢性酒精中毒可损害机体免疫功能，致使免疫力低下，而易患肺结核，特别是酒精中毒者患肺结核人数为不饮酒者的16倍，嗜酒者和慢性酒精中毒的患者有免疫异常。免疫球蛋白增高（1gA），T淋巴细胞减少，B淋巴细胞活性减低，故易诱发肺结核。临床特点：由于免疫功能低下，肺结核X线显示病变广乏，以破坏性病变为主，易出现空洞，痰结核菌阳性，结核中毒症状明显，且伴发继发感染。
治疗：有精神病危险的慎用INH。注意胃肠道、肝、肾变化加大，B族维生素，劝其戒酒，全程疗效。
（三）肝功能障碍者肺结核病的治疗
大多数的抗结核药都能造成肝脏的损害，尤其易发生在肝脏基础较差的各型病毒性肝炎，酒精中毒性肝炎，营养不良和老年患者身上。由于结核病的治疗原则是多种药物联合应用，故肝脏损害的发生率较高。
①肝功能障碍的临床特点：由于肝功能障碍，往往伴发免疫功能和抵抗力低下，也限制了抗结核的治疗，因此结核病的控制不甚理想，也是造成复治和难治的原因。②肝功能障碍的结核病化疗：单纯HbsAg阳性病人，在严重观察肝功变化同时可接受正规抗结核化疗。在保肝的同时也可选择肝毒性弱的药物，酒精中毒性肝痰，加强保肝，每2周监测肝功，正常抗结核治疗。在抗结核治疗中转氨酶升高，可保肝降酶下酌情用药。
③肝功能损害的表现：肝穿刺活检的证明，药物性肝损害时可造成肝细胞脂肪变性，肝细胞坏死，胆汁淤带。轻者表现一过性转氨酶升高，重者指肪肝、蛋白质代谢障碍，可有黄疸，急性肝功能衰竭，病情凶险，病死率高。
④药物性肝损害的处理，抗结核药物造成肝损害，主要为肝细胞中毒性损害和过敏性损害，究竟是那一种机理引起，尚难以区分。在发生严重的药物性肝损伤时，往往病情重、进展快，无需严格区分肝损害发生的机制，因其时治疗无帮助。
治疗原则：去除引起肝损害的原因，停止一切可以导致肝损害的药物。加速肝细胞解毒，促进肝细胞恢复和再生。促进黄疸消退，用糖皮质激素有助黄疸消退，但看法不一。对症处理，积极处理腹胀，大量食母生，西沙必利。如有出血倾向和肾功能衰竭，予以相应处理。
并发症的肺结核治疗
肺结核易伴发多种并发症如：肺部感染、肺气肿、支气管扩张、慢性肺源性心脏病及自发性气胸、咯血等。有些合并症在一定程度上可促进结核病的进展和恶化，因此治疗一方面要加强抗结核治疗。选择敏感药物的强化疗方案为主，疗程适当延长，另一方面要积极处理合并症。
肺结核病化疗成功的关键措施：
一、推行化疗技术和组织管理相统一的方针
1、制定强有力的化疗方案，要到专业医院专业医生及结核病的相关机构，一定要根据具体病人的情况，制定完善、有力的方案。
2、落实科学有效的组织管理杜绝综合医院收治肺结核病人，要隔离治疗，防止传染源扩散。
（2）提高化疗和管理质量的措施
1、制定正确合理的化疗方案，方案的设计是以药物作用机理等理论为基础，选择具有杀菌作用的药物互相配合，做到真正敏感药物的联合，药物毒副反应小，安全性高，简便、经济、实用。
2、正确用药和处理不良反应：药物剂量要正确适量，提倡药物顿服，提高血液药物浓度。
结核病治疗的努力方向：
（一）克服耐药菌导致的失败，在结核菌群中自然耐药的存在已被 人们公认，而不规范化疗的实施，必然导致结核菌耐药，其结果必然导致治疗的失败和复发，避免和减少耐药的发生，当务之急就是保证化疗技术措施的贯彻和管理水平的提高。警惕耐多药病例的发生，因此全程、正规化疗的同时，必须执行完善的化疗管理。
（二）积极推行标准的化疗方案。选用经临床有对照研究证明已获成功的方案。
（三）研制新抗结核药物，寻找与现有药物无交叉耐药的新品种。
（四）搞好科研协作
结核病的理论研究和应用研究同等重要，结核病的研究应成为以控制传染源为中心的实施性研究，根据不同地区，不同特点探索治疗中沿需解决的课题。
