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　　据WHO统计，能引起人类疾病的真菌约有270余种。深部真菌可侵袭心、肺、血液、胃肠等人体各个器官和系统。免疫低下的高危人群，曲菌、念珠菌感染的死亡率可达40－60％或更高。在临床上以肺部真菌病为常见且诊断困难，治疗时机难掌握。抗真菌药品种少、疗效欠佳、副作用大、价格昂贵。肺部真菌病已成为临床感染学中的严重问题 。

　　一、真菌及分类

　　真菌是一大类有细胞壁和真核结构，不分根、茎、叶，不含叶绿素，以寄生或腐生方式存在于自然界中，能进行有性或无性繁殖的真核细胞型微生物。 真菌的形态结构为菌丝及孢子。细胞壁含几丁质(chitin)和葡聚糖(glucan)。

　　临床常见几类致病菌

　　霉 菌

　　组织和培养基中菌落形态可产生分枝的丝状菌丝的一类真菌。 曲霉菌、毛霉菌等

　　酵母菌

　　单细胞真菌，芽殖为主，在组织及培养基中均为芽生孢子，呈圆形或卵圆形，一般无菌丝。

　　隐球菌属，念珠菌属，其中以白色念珠菌最多见，其次有热带念珠菌，克柔念珠菌等。

　　双相型真菌

　　不同环境条件下生长成酵母状或菌丝体状两种形态：

① 37^oC试管或组织上生长，呈酵母菌样;

② 22^oC培养呈菌丝体生长。

　　组织胞浆菌、球孢子菌、皮炎芽生菌等。

　　放线菌、诺卡氏菌

　　属原核生物，不是真菌，但可产生孢子和菌丝，临床表现类似。

　　1.按真菌的菌落形态分类

霉菌：多细胞，菌丝、孢子。

酵母：单细胞，芽生孢子，无菌丝，有或无子囊；酵母样真菌无子囊而有菌丝。

　　2. 按真菌感染部位分类

浅部真菌：侵犯皮肤角蛋白组织，包括角质层、甲板、毛发和羽毛等。

深部真菌：皮肤、皮下组织，甚至全身的组织和器官。

双相型真菌：荚膜组织胞浆菌、杜波伊斯组织胞浆菌等。

　　3. 按真菌的致病性分类

　　l 致病性真菌：组织胞浆菌、球孢子菌、类球孢子菌等。

条件致病性真菌：毒力低，对正常人群不致病，诱因存在——人体内、外界的真菌可引起感染念珠菌属、隐球菌、曲菌、毛霉菌、放线菌、奴卡菌属等。

　　二、真菌病总的变化情况

　　据统计，由50年代的0.3%上升至11.3%，居各种病源微生物感染率上升之首。

　　1.深部真菌病的死亡率

念珠菌病的病死率达40%以上，而其菌血症可高达88%。侵袭性曲霉菌病可高达50-100%。

　　隐球菌病：未及时诊断和治疗者，86%一年内死亡，92%在二年内死亡。

　　2.深部真菌菌种变迁

　　70年代以前，白色念珠菌是主要病源。70年代以后，非白色念珠菌的比例明显上升，白色念珠菌相对下降。国外统计，1984年白色念珠菌占80% ，目前白色念珠菌感染仅占55%，非白色念珠菌占45%（近 1/2）。

1998—2000年统计中国前4位的酵母菌感染为：白色念珠菌（61％），热带念珠菌（21％），光滑念珠菌（6％），近平滑念珠菌（6％ ），其它（6％）。与国外报道近似。

　　3.耐药菌株增多

　　光滑念珠菌、克柔念珠菌等对常用抗真菌药（如氟康唑等）耐药，并逐渐增加。 临床上已出现对两性霉素B耐药的土曲霉等非烟曲菌。

　　4.肺真菌病特点

　　肺真菌病的常见致病真菌为白色念珠菌、曲菌、新型隐球菌、组织胞浆菌、环孢子菌、毛霉菌。其特点：

　　高院内感染率：真菌是院内感染常见微生物。　　高死亡率：念珠菌病病死率>40%。

　　低临床诊断率：高达85%的播散性念珠菌病无法获得及时和正确的诊断。

　　低实验室诊断率：高达50%的播散性念珠菌病血培养阴性，通常在死亡后解剖才被诊断。

　　快：病情进展迅速——变化快。

　　5.肺曲霉菌病

　　曲霉感染几乎都从呼吸道侵入人体，以肺曲霉病为临床表现（占80—90%），肺曲霉病是继念珠菌之后的第二位常见真菌

感染的发病率显著升高，侵袭方式增多，免疫抑制患者的死亡率达90%。

　　三、肺部真菌病的诊断

　　高危人群

　　长期重度中性粒细胞减少(血液病/肿瘤)，癌症的放化疗，器官移植，艾滋病和其他免疫缺陷， 长期广谱抗生素和/或皮质激素的应用，长期留置插管，糖尿病、慢性肾衰和其他严重疾病，免疫抑制药物的应用，高危环境（医院工程建设）。

　　1.念珠菌感染的不典型临床表现

a.发热

各种抗菌治疗无效的发热或再次发热，病原体不明的发热，

粒细胞减少的发热。

b.鹅口疮，食道炎，阴道炎(危重病人)。

c.非典型的肺部浸润。

d.原因不明的肝功能障碍。

f.不明原因的精神或神志障碍。

2.肺曲霉菌病的不典型临床表现

a.发热：早期中低度热，进展期持续高热。

b.咳嗽：早期干咳，进展期咯棕褐色痰，可有痰栓形成。

c.胸痛：胸膜受累或非特异性疼痛。

d.咯血：中晚期多见。

e.呼吸困难和低氧血症：双肺弥漫受累。

f.气胸：中性粒细胞减少者。

g.肺外脏器受累表现：多累及血运丰富的器官，如脑、肝、胃肠道、甲状腺等。

25-33%患者可无初期症状和阳性体征，严重免疫缺陷者病情进展迅速，从症状出现到死亡7-14天。

3.肺部真菌病的常用检查方法

a.影像学检查：X片、高分辨CT。

b.直接镜检：阳性率低 。

c.真菌培养：

　　可提高检出率，并可分型，但耗时。培养发现肯定的致病菌时可确立诊断。分离出条件致病菌时应结合临床情况判断。尚无法区别真菌的定植和感染。无菌部位（如血液或脑脊液）分离出条件致病菌常提示肯定的感染。

d. 组织病理学检查：取材不易，但是诊断真菌病的“金标准”。

4.侵袭性肺曲霉菌病的影像表现

非特异性表现

实变，片状浸润影或空洞形成。而结节影，往往提示病变开始局限。

特征性表现

a.晕轮征。新月形空泡征。

b.以胸膜为基底的楔形病变伴空洞结节状影 。

c. X线胸片可无阳性发现约10%。

5.CT的影像表现

a.肺念珠菌病是弥散性微结节样损害，无晕轮征。

b.肺曲霉病呈孤立性，周边有低密度带的圆形较大损害区（晕轮征）； 后期特征为病灶增大，部分出现新月形空泡征和/或偏心的镰刀状空泡征。

　　　　肺部真菌感染（曲菌球）

　　四.侵袭性真菌病的诊断

*确诊： 宿主因素+临床特征+微生物学+组织学。

*可能：宿主因素+临床特征+微生物学。

*疑似： 宿主因素+临床特征 或 宿主因素+微生物学 。

1.宿主因素

a.中性粒细胞减少，其计数＜0.5×109/L的天数持续＞10d；

b.持续发热超过 4d，且经合理的广谱抗生素治疗无效；

c.体温＞38℃或＜36 ℃ ，并伴有以下情况之一：

(1)近60d内出现持续的（＞10d）中性粒细胞减少；

(2)近30d内接受或正在接受免疫抑制治疗；

(3)曾有侵袭性真菌感染病史；

(4)伴有艾滋病；

d.有器官移植后的症状和体征；

e.长期应用类固醇激素（＞3周）;

f.长期慢性疾病、机械通气和长期置管。

2.临床标准

主要标准：CT检查新出现任何下述浸润性影，如晕轮征、新月体征、实变区内的空腔。

次要标准：

a.下呼吸道感染的症状 (咳嗽、胸痛、咯血和呼吸困难)；

b.胸膜摩擦音；

c.不在主要标准之内的任何新的肺部浸润影。

3.微生物学标准

（1）痰液或BALF培养呈真菌（包括曲霉菌属、接合菌属（毛霉属）、放线霉属等）或新型隐球菌阳性；

（2）抽吸标本培养为真菌阳性、细胞学或直接镜检阳性；

（3）痰、BALF中真菌或隐球菌的细胞学或直接镜检阳性；

（4）脑脊液、BALF或≥2次血标本曲霉抗原阳性；

（5）血隐球菌抗原阳性；

（6）无菌体液作细胞学或直接镜检发现真菌成分；

（7）无导尿管患者2次尿培养酵母菌阳性；

（8）无导尿管患者尿假丝酵母菌管型阳性；

（9）血培养白假丝酵母菌阳性；

（10）肺部异常而细菌学培养阴性，包括与下呼吸道感染相关的任何标本如血、痰、BALF等。

以上宿主因素与微生物标准适用于任何系统侵袭性真菌感染的诊断。

4.疑似侵袭性肺部真菌病判断标准

具有适宜的宿主条件且同时满足以下各项

一项宿主因素标准；

一项微生物学标准；

一项主要 (或 2项次要) 临床标准。

5.可能侵袭性肺部真菌病判断标准

具有适宜的宿主条件、症状不能用其他明确 的诊断解释，且满足以下各项之一：

一项宿主因素标准；

一项微生物学标准；

一项主要(或 2项次要)临床标准。

四．临床抗真菌药物

氟康唑被证实对全身性念珠菌病和隐球菌病有效， 三唑类口服药物用于治疗地方性和机会性真菌病，伊曲康唑被发现对曲霉菌病有效，低毒性的两性霉素B的脂质复合物开始用于临床，酵母菌的体外抗真菌敏感性试验标准化。

2．近50年抗真菌药物的发展

2．抗真菌药物的化学分类

分类 代表药物

多烯类 二性霉素B

咪唑类（一代） 咪康唑

（二代） 酮康唑

三唑类 （一代） 氟康唑

（二代） 伊曲康唑 伏立康唑 昔沙康唑拉夫康唑

嘧啶类 氟胞嘧啶

丙烯胺类 特比萘芬

棘白菌素类 卡泊芬净。米开民。阿尼芬净。

3．常用抗真菌药物的抗菌谱

4．二性霉素B

抗菌谱广: 大部分念珠菌、曲霉、隐球、球孢子及组织胞浆菌。副作用较大: 肾损害，低钾血症，低血压等。输注易出现：头痛、寒战、发热、静脉炎等反应。

用法：

先用无菌水溶解, 5-10%GS稀释。开始：0.1-0.25mg/kg·d qd。逐渐增加到1mg/kg·d qd。疗程1-3个月，总量最大不超过1-3g。注意肾功能和补钾.。

5.二性霉素B脂类制剂

抗菌谱和抗菌作用同二性霉素Ｂ。 多分布于网状内皮组织丰富的器官，减少肾组织分布，减轻肾毒性和发热等即刻反应。药物不良反应明显减轻。目前有三种含脂制剂：

a.二性毒素B含脂复合体（Abelcet, ABLC）；

b.二性霉素B硫酸胆甾醇酯（Amphotec, ABCD）；

c.二性霉素B脂质体（AmBisome, L-AmB）

用法：

先用无菌水溶解，5-10%GS稀释，浓度 < 0.15mg/ml。 开始0.1mg/kg·d qd。每日增加0.25-0.5mg/kg·d 至1-3mg/kg·d 维持

6.氟康唑

抑真菌药。耐受性及安全性好，对大多数念珠菌有效，治疗白念的金标准。克柔念珠菌和都柏林念珠菌对氟康唑天然耐药，光滑念珠菌对氟康唑的敏感性呈剂量依赖性，氟康唑对霉菌无效。

7.伊曲康唑

抗菌谱广，安全，耐受性好。对念珠菌、隐球菌、组织胞浆菌、牙生菌均有效对曲霉菌属有杀菌作用。可序贯治疗，胶囊吸收差，口服液生物利用度55%，对心肝肾有一定的损害。

8.伏立康唑

抗菌谱广，对念珠菌是抑菌剂，几乎所有的念珠菌对伏立康唑敏感对氟康唑耐药的念珠菌，部分有交叉耐药。口服吸收迅速，空腹口服时，生物利用度>96％；体内分布广，组织浓度>血浓度，不能经透析清除；在眼、脑、CSF中有较高药物水平；潜在的药物相互作用。禁止与特非那丁、奎尼丁、利福平、麦角生物碱类药物等合用可使西罗莫司浓度升高5倍。与他克莫司、环孢素合用时应注意减量和监测血药浓度。

9.卡泊芬净（科赛斯）

不具备与三唑类或多烯类的交叉耐药，与两性霉素B疗效相当，耐受性优于两性霉素B。对耐氟康唑、两性霉素B或氟胞嘧啶的念珠菌均具有体外抗菌活性。

毒性小，半衰期长：每日给药1次。药物相互作用少，可用于肝、肾功能不全患者。但只能静脉给药，尿路和中枢神经系统药物浓度低。

FDA批准的卡泊芬净适应证：

a.中性粒细胞减少发热的经验性抗真菌治疗。

b.念珠菌血症的治疗。

c.食道和口腔念珠菌病。

d.其它抗真菌药物无效或不能耐受的侵袭性曲菌病的治疗。

10.米卡芬净（米开民）

　　2007年中国上市，广谱：全面覆盖念珠菌，曲霉菌及肺孢子菌，无交叉耐药性，对耐唑类致病真菌有效强效，高效治疗多种真菌感染，与其他类抗真菌药物联合治疗有协同作用。更稳妥用于肝肾功能受损病人。与免疫抑制剂等其他药物可安全联用。依据病人病情调整剂量，无需首过剂量加倍。可用于婴幼儿。对老年人，轻至中度肝损伤，轻至重度肾损伤或血液透析者无需调整剂量。较少药物间相互作用。抗真菌药物一览表

　　五.早期经验性治疗

　　临床上难判定检测结果是真菌寄殖还是感染，难以界定用药是预防还是治疗。且念珠菌在高危患者中发病率高；真菌感染确诊困难。临床上治疗越及时，越能改善预后；延迟治疗明显增加死亡率。

1.治疗的新概念

a.一般预防：未有感染而给予治疗

b.目标预防：如用复方新诺明预防肺孢子肺炎（PCP）

c.先发治疗：高危病人，有感染的危险因素

d.经验治疗：临床经验提示

e.目标治疗：细菌学和组织学证实

2．早期经验性治疗所必需的条件
a.具备发生真菌感染的高危因素。

b.具备临床表现、体征。

c.具备真菌寄殖的证据。

d.达到经验性早期治疗的标准。

3．早期经验性治疗的标准

a. 对积极的抗细菌治疗无反应；
b. 伴有多器官功能不全或DIC的发生；

c. 伴有发热（＞38.5℃）或低体温（＜36℃）；

d.不明原因的较长时间的低血压(收缩压<80mmHg,>2h)，且对容量复苏无反应；
e. 高危患者同时在两个以上部位，两次以上找到真菌、 菌丝；
f. 血液、无菌体液培养得到阳性结果；

g.高危患者发现眼内炎（眼底检查有白色毛状渗出物）。

4．经验性治疗应注意

a.选择合适的对象：可能（侵袭性真菌病）。

b.避免不加选择地“经验治疗”：低风险或不太可能患真菌感染。

c.选择合适的抗真菌药：考虑安全性、有效性、药物相互作用。

d.综合治疗，增强病人抵抗力。

e.依靠临床、影像及实验室检查，力求确诊。

f.及时调整治疗方案。

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