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急性呼吸窘迫综合症的肺表面活性物质补充治疗——黑龙江省结核病防治院治疗结核病独家资料

发布时间： 2017-12-05 09:29:55 点击量：5702

急性呼吸窘迫综合症的肺表面活性物质补充治疗

郭俊英

前言：
　　近年来急性呼吸窘迫综合征的肺泡表面活性物质治疗几经临床实验与理论研究初步用于临床。特别是肺灌洗的治疗效果显著，较其它方法易于掌握。下面就肺表面活性物质（PS）肺灌洗治疗做以介绍：急性呼吸窘迫综合征（ARDS）是由多种病因（严重感染、误吸、创伤、休克、脂肪栓塞、DIC等）引起的临床上以呼吸急促、紧张,难以纠正的低氧血症为主要特征的综合症。ARDS患者肺泡表面活性物质组成、功能可发生明显的改变。许多临床研表明ARDS患者肺泡灌洗液（BALF）中的肺泡表面活性物质的总磷脂及肺泡表面活性物质相关蛋白质（SP）含量下降，大聚合体与小聚合体比例（LA/SA）下降，伴有炎症介质（TZF—a.H—8等）氧自由基，蛋白酶含量升高。肺毛细血管一上皮膜受损伤，通透性增加，血红蛋白，血蛋白，纤维蛋白等大量渗出。这些渗出的蛋白和炎性介质，除与肺部的透明膜，纤维化形成有关外，还可导致PS灭活，减弱PS降低肺表面张力的能力。结果肺泡顺应性下降，促进肺水肿，肺不张形成。补充PS能帮助恢复PS系统功能。可以减轻肺损伤。

一、常用的肺泡表面活性物质
　　有三类。1、天然肺泡表面活性物质，是以牛、猪、羊三种动物的肺脏的灌洗液，或胎儿羊水，经密度梯度离心获取。2、修饰的天然制剂，将动物肺灌洗液经有机溶剂提取获得，但缺少肺泡表面活性物质相关蛋白A，疗效差。3、人工合成肺泡表面活性物质，有3种。a：第一种只含磷脂，不含蛋白质，补充后较少发生变态反应，但疗效差。b：是合成的磷脂，同时添加猪或牛的肺泡表面活性物质相关蛋白。c：第三种上采用生物工程技术制成的结构和功能生理活性近似天然肺泡表面活性物质的制剂。

二、常用的动物实验模型
　　研究ARDS的实验动物多为大鼠、猪或兔。常用模型有洗肺模型，使用37℃的生理盐水，以30ml/kg左右的容量注入气管内，然后低位排出。如此间隔5mm分钟，反复灌洗肺泡，洗去其肺泡表面活性物质，使其氧分压在纯氧呼吸状态下达16.7kpa以下。通常需要4—5次以上灌洗，动脉血气可能达标。另是个常用的模型是盐酸注入模型，用0.12或0.2z浓度盐酸，以（2—4）ml/kg的总量分别在左侧卧位体位下注入气管内，待氧分压在纯氧气呼吸状态下至20kpa以下，再作肺泡表面活性物质补充治疗。亦有报道将氧分压降至29.3kpa—36kpa左右，然后作相关研究的。除此以外，还有亚油酸模型和内毒素模型动物实验模型还不是典型意义上的ARDS模型，只是一种急性肺损伤模型。目前ARDS公认的诊断标准应包括下几点：
1、急性起病；
2、po2 F:02<纯氧Pao2<26.6kpa；3、PCWP<2.4kpa无心衰表现；4、X线表现为两肺弥漫性浸润。上述动物模型仅仅符合前两项，所以在此研究中仅称作急性肺损伤。
3、肺泡表面活性物质的补充办法
a：气管内直接注药法：补充PS可采用气管内直接注药，将准备好的PS悬浊液通过气管导管注入气管内。操作简单，可以大济量给药。由于PS悬浊液的精度较大，注入PS往往分布不匀，不易进入损伤严重同时伴有肺不张和肺水肿的区域，需要较大的剂量100—200mg/kg的PS，对血浆蛋白有抑制。单纯在气管内注入PS在动物实验有一定的效果，但临床上疗效并不满意。这可能与注入的PS分布不均匀以及PS失活等因素有关。
b：雾化吸入法：
将PS溶液雾化后使之随吸入气流进入肺泡内。雾化方式的喷射式（高速加压气流）雾化，和超声雾化两种。前者雾化PS颗粒直径约2mm，易进入肺泡，同时也易随呼吸出气体排出。PS利用率低。起效时间长峰效应低。超声雾化器使PS直径颗粒较大，约4.5mm。易沉积在呼吸道，但不易进入肺泡，效率低，同时观察到雾化吸入的PS优先分布于病变较轻的肺叶内，效果也不满意。
c：支气管肺泡灌洗法：
最近，支气管肺泡灌洗法补充PS尤其引人注意。
具体方法一：
　　将大溶量稀释PS溶液由气管注入至肺泡内，然后将灌洗液引流出来。通常，将洗液放在于高于头部60cm的高度，自然流入气管内，然后采用低位引流出体外。或注入气管内，然后缓缓吸引出体外。通常在PS引流后多加大潮气量或加大通气压力以维持肺的气体交换。
PS浓度：
　　常用洗肺所用的PS浓度在1—15mg/ml之间。各浓度都有效果。
容量：
　　洗肺所用PS混合液为10—35ml/kg之间。
机制：
　　灌洗法能帮助清除小气道及肺泡内的炎症介质，渗也的蛋白和组织碎片。同时补充了PS。此法补充的PS在肺内均匀分布，能明显减轻肺部炎症反应，增加肺顺应性，提高氧合能力。
结果：
　　一位美国学者将不同典型的PS悬液灌洗治疗肺损伤（洗肺模型）猪，结果发现不同类型的PS灌洗液治疗都有效，其剂量只需20—40mg/kg。英国一位学者选择不同浓度的重组肺泡表面活性物同样灌洗猪，结果以现只需PS1mg/ml，肺内存留只面PS4mg/kg即能达到满意的效果，远低于气管注入法的所需PS剂量。一位德国学者在用生理盐水反复冲洗肺后并注射内毒素诱导犬肺损伤模型中，气管内注入生物工程技术制成的PS，结果动脉氧分压由20kpa以下升至40kpa以上，但只维持1—2h。肉眼下肺部份扩张，光镜下其肺内充满了炎性渗出液。如果用灌洗法以20ml/kg的溶量，PS2.5mg/ml的浓度，继以10mg/ml的浓度灌洗肺泡，结果在4h的观察期间动脉氧分压一直维持在46.7kpa，以上，肺在0或4CmH2O压力下均匀一致的扩张，炎性渗出轻。
有人在大鼠用盐酸注入模型比较了肺泡表面活性物质不同治疗方案后的效果。结果发现，直接在气管内注入大剂量天然PS后肺功能改善不佳。
先用生理盐灌洗肺泡后再注入大量天然PS肺功能指标有较好的改善。如果直接用低浓度（3.3mg/ml）大容量（30ml/kg）PS灌洗液进得灌洗效果最佳。同时还发现，大容量灌洗肺泡，有助于其血浆渗出蛋白质的清除。
不良反应：
　　灌洗法可能存在的问题是过大的灌洗容量引起一过性通气不畅，缺氧产生心动缓或因灌洗液吸收产生容量负荷增加。
4、其它
　　在PS中加入其他药物可能有助于提高PS的补充治疗效果。黄宁等利用大鼠模型，在PS制剂中加入利多卡因，结果发现大鼠动脉氧分压明显好于对照组。这可能与利多卡因减少pmz的激活，减轻了肺部的炎症有关。此外还有学者报道在肺泡表面活性物质中添加氯胺酮、抗胰蛋白酶、地塞米松、磷酸二酯酶—4种制剂等，也取得满意的效果。这也可能和其抗炎作用有关。
　　此外有报道发现，在补充肺泡表面活性物质后，实验动物动脉氧公分压在改善后很快下降。有人以现在ARDS模型形成后时间太长，会使肺泡表面性物质补充疗法的效果变差。
临床应用
　　相关临床报道多以在气管内直接注入和雾化吸入为主。有人小规模临床试验中经气管注入浓度为25mg/ml修饰的天然PS治疗ARDS病人28d，结果发现采用400mg/kg每日分4次治疗组死亡率（18.8％），比对照组（43.8％）明显降低。但是大规模近期临床试验中，虽然血气有一定程度的改善，但是脱机时间，死亡率与对照组无明显差别。大规模临床试验中，雾化吸入人工合成的PS治疗5d，每日总量达112mg/kg，结果与对照组在症状改善，脱机时间、死亡率上也无明显差别。目前运用肺灌洗治疗ARDS的临床报道更加少。采用生物工程取的肺泡表面活性物质对12例ARDS患者进行了连续支气管肺段灌洗治疗，未产生不良反应。治疗96h后，所需吸入氧浓度下降，所需PEEP压力下降，多数病人预后良好。灌洗治疗和疗效如何，是否比其他给药方式更有优越性尚有待进一步研究证实。

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